Vào ngày 16 tháng 5, thợ săn quỷ Nero săn một con quỷ tên là Urizen sau khi bị một người đàn ông như sắp chết lấy cánh tay quỷ và thanh kiếm Yamato của anh. Du hành đến Red Grave City, anh tìm thấy một cây quỷ tên là Qliphoth được trồng trong thành phố, thứ đang giết người để lấy máu của họ. Nhóm của Dante đối đầu với Urizen nhưng, được trao quyền bởi Qliphoth, hắn đã vô hiệu hóa họ và áp đảo Nero khi anh can thiệp. Dante ngăn Urizen bắt Nero, nhưng bị đánh bại và bị đẩy ra khỏi Qliphoth với thanh kiếm Rebellion của anh bị vỡ tan. Đồng minh của anh ta là Lady và Trish bị bắt để sử dụng làm nhân quỷ trong khi một khách hàng của Dante, V, thuyết phục Nero đã bị suy yếu chạy trốn[13][14]. Vào ngày 15 tháng 6, Nero quay trở lại Red Grave với cánh tay giả "Devil Breaker", do bạn của anh và là thợ làm súng, Nico làm.[15][16] Nero gặp V, người đang tìm kiếm Qliphoth cho vì quả của cây - sinh ra từ máu người cô đặc - khiến cho bất cứ ai ăn nó đều trở thành vua của Underworld. Khi cả hai tiêu diệt gốc rễ của Qliphoth trong khi tìm kiếm Dante, Nero giải cứu Lady,[17] trong khi V tách ra để khám phá Devil Sword Sparda, cùng với Dante vừa tỉnh dậy sau khi bị đánh bay ra khỏi cây quỷ.[18]

Sau khi tỉnh dậy khỏi cơn mê, Dante giải thoát cho Trish và bắt đầu chiến đấu trên đường đến chỗ Urizen.[19] Trish biết được từ V rằng Urizen thật ra chính là phần quỷ của Vergil, anh trai của Dante, người đã sử dụng sức mạnh của Yamato để tách một nửa phần người và quỷ của anh ta - mà phần người đó chính là V, người có cơ thể đang yếu dần đi.[20][21] Nhận ra Rebellion có thể hợp nhất các dạng lại với nhau, Dante sử dụng nó để hấp thụ Sparda vào bản thân, mở khóa sức mạnh quỷ toàn phần và tạo ra một vũ khí mới, "Devil Sword Dante".[22] Nero cố gắng đối đầu với Urizen và bị chế ngự một lần nữa, nhưng Dante đã giải cứu anh ta và chiếm thế thượng phong với sức mạnh mới của mình.[23] Urizen tạm hoạt động khi Qliphoth đơm hoa kết trái và tiêu thụ nó để nâng cao sức mạnh cho bản thân. Trong khi Dante đến trước để đối mặt với Urizen, Nero đã giải cứu V khỏi ác quỷ Malphas và tìm hiểu về quá khứ của Dante cùng với Vergil. Nero và V tiếp cận Dante ngay khi anh ta đánh bại Urizen, nhưng một V đang hấp hối đã can thiệp và hợp nhất với Urizen trước khi Dante có thể kết liễu hắn ta, trờ lại thành Vergil.[24]

Vergil quay trở lại cây Qliphoth, bảo Dante hồi phục toàn bộ sức mạnh trước khi họ tái chiến. Nero khăng khăng muốn tự mình truy sát Vergil, nhưng Dante tiết lộ Nero là con trai của Vergil, được chứng minh bằng cách Yamato phản ứng với anh trong sự kiện Fortuna nơi họ gặp nhau lần đầu ở Devil May Cry 4, và từ chối để Nero giết cha ruột của mình. Sau đó, Dante đối mặt với những người quen thuộc của V - được tiết lộ là ký ức hiện thân của Vergil thời Vergil còn là Nelo Angelo ở Devil May Cry - và họ quyết định chết dưới tay của Dante để giảm bớt chấn thương cho Vergil.[25] Dante và Vergil chiến đấu một lần nữa, nơi Vergil biết Nero là con trai của mình. Nero bình tâm lại cảm xúc của mình khi có một cuộc gọi đến Kyrie - bạn gái của anh và quyết tâm không để cha và chú của mình giết chết nhau, đánh thức hoàn toàn sức mạnh quỷ và mọc lại cánh tay của mình. Can thiệp vào cuộc chiến của họ và buộc Dante ra ngoài, Nero thề sẽ chấm dứt cuộc chiến của anh em nhà này và đánh bại Vergil,[26][27] người đã đưa cuốn sách của V cho Nero để anh tưởng nhớ anh ta. Vergil tham gia cùng Dante trong một chuyến đi một chiều đến Underworld để cắt Qliphoth xuống và niêm phong cổng dịch chuyển trước khi nó xé nát Thành phố Red Grave,[28] và Nero rời đi khi Qliphoth sụp đổ. Vài tuần sau, Trish và Lady được Morrison thuê cho một công việc mới, những người mà Dante giao lại việc phụ trách văn phòng của mình. Trong Underworld, Dante và Vergil tiếp tục đánh nhau trong lúc các con quỷ tấn công họ, giờ đây họ là đối thủ thân thiện thay vì kẻ thù không đội trời chung.[29]